PesticidaLa resistencia en artrópodos portadores de enfermedades, importante para la agricultura, la veterinaria y la salud pública, representa una grave amenaza para los programas globales de control de vectores. Estudios previos han demostrado que los artrópodos hematófagos vectores sufren una alta mortalidad al ingerir sangre que contiene inhibidores de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD, la segunda enzima en la vía metabólica de la tirosina). Este estudio examinó la eficacia de los inhibidores de HPPD en herbicidas de β-tricetona contra tres especies principales de mosquitos vectores, incluyendo aquellos que transmiten enfermedades tradicionales como la malaria, enfermedades infecciosas emergentes como el dengue y el virus del Zika, y amenazas virales emergentes como el virus oropuche y el virus ursutu.Estas especies incluían mosquitos tanto susceptibles como resistentes a los piretroides.
Solo la nitisidona (no la mesotriona, la sulfadiazina ni el tiametoxam) mostró una actividad significativa en el control de mosquitos al entrar en contacto con superficies tratadas. No se observaron diferencias significativas en la susceptibilidad a la nitisidona entre los mosquitos Anopheles gambiae sensibles a los insecticidas y las cepas de mosquitos con múltiples mecanismos de resistencia. El compuesto demostró una eficacia uniforme contra las tres especies de mosquitos analizadas, lo que indica una actividad de amplio espectro contra los principales vectores de enfermedades.
Este estudio demuestra que la nitisidona posee un mecanismo de acción novedoso, distinto de las clasificaciones existentes del Comité de Acción para la Resistencia a los Insecticidas (IRAC), que se centra en el proceso de digestión sanguínea. Su eficacia contra cepas resistentes y su potencial para integrarse con las medidas existentes de control de vectores, como los mosquiteros impregnados y la pulverización de insecticidas en interiores, la convierten en una opción ideal para ampliar las estrategias de prevención y control de la malaria, el dengue, la enfermedad por el virus del Zika y otras enfermedades virales emergentes.
Curiosamente, los bioensayos estándar de la Organización Mundial de la Salud utilizan únicamente mosquitos alimentados con azúcar para evaluar concentraciones discriminantes de insecticidas que podrían no ser letales para los mosquitos hematófagos.[38] Esto resalta la importancia de considerar las posibles diferencias en las dosis efectivas entre mosquitos hematófagos y no hematófagos, las cuales pueden influir en la eficacia residual y el desarrollo de resistencia. Si bien las dosis discriminantes (DD) suelen determinarse con base en los valores de LD99 para mosquitos hematófagos, las diferencias en la fisiología de los insectos pueden influir en su susceptibilidad; por lo tanto, realizar pruebas solo en mosquitos hematófagos podría no reflejar completamente el rango de niveles de resistencia.
Este estudio se centró en la eficacia de tres especies de mosquitos (Anopheles gambiae, Aedes aegypti y Culex quinquefasciatus) en una prueba de succión de sangre, que simula el aterrizaje del mosquito en una pared y sirve como diana para el tratamiento en interiores con insecticidas de larga duración (IRS). Todas las hembras de mosquito murieron al entrar en contacto con superficies recubiertas de nitisidona, pero no con otros inhibidores de la β-tricetona de HPPD. Aprovechar la absorción de inhibidores de HPPD por las patas de los mosquitos representa una estrategia prometedora para superar la resistencia a los insecticidas y mejorar el control de vectores. Este estudio respalda la necesidad de mayor investigación y desarrollo de la nitisidona para el tratamiento en interiores con insecticidas de larga duración como alternativa a los insecticidas en aerosol existentes.
Se compararon tres métodos para evaluar la eficacia de la nitisidona como insecticida externo. Se analizaron las diferencias entre las pruebas de aplicación tópica, aplicación en patas de insecto y aplicación en botella, así como el método de aplicación, el método de administración del insecticida y el tiempo de exposición.
Sin embargo, a pesar de la diferencia en las tasas de mortalidad entre Nueva Orleans y Mukhza en la dosis más alta, todas las demás concentraciones fueron más efectivas en Nueva Orleans (susceptible) que en Mukhza (resistente) después de 24 horas.
Para explorar estrategias innovadoras de control de vectores, un enfoque prometedor para descubrir nuevos compuestos insecticidas es ampliar la investigación más allá de los objetivos tradicionales del sistema nervioso y los genes de desintoxicación, incluyendo los mecanismos hematófagos de los insectos. Estudios previos han demostrado que la nitisidona es tóxica tras la ingestión por insectos hematófagos o tras su absorción epidérmica tras su aplicación tópica (con un disolvente).
La integración de datos de múltiples métodos de detección puede mejorar la fiabilidad de las evaluaciones de la eficacia de los insecticidas. Sin embargo, cabe destacar que, de los tres métodos considerados, el de aplicación tópica es el menos representativo de las condiciones reales de campo. La aplicación directa de insecticidas al tórax de mosquitos mediante una solución acuosa no imita la exposición típica a Anopheles gambiae sl. [47], aunque puede proporcionar una indicación aproximada de la susceptibilidad de Anopheles a un compuesto en particular. Si bien los métodos de placa de vidrio y botella miden la bioactividad a través del contacto con las patas, sus resultados no son directamente comparables. Las diferencias en el tiempo de exposición y la cobertura de la superficie pueden influir significativamente en la mortalidad observada con cada método de detección; por lo tanto, la elección de un método de detección adecuado es fundamental para evaluar con precisión la eficacia de los insecticidas.
La pulverización de insecticidas de efecto residual (RIA) aprovecha el comportamiento de reposo de los mosquitos tras la alimentación, lo que provoca que ingieran insecticidas al entrar en contacto con las superficies tratadas. La degradación de los insecticidas, la cobertura insuficiente de la pulverización y la manipulación de las superficies tratadas (p. ej., lavar las paredes después del tratamiento) pueden reducir significativamente la eficacia del RIA. Estos problemas conllevan dos dificultades: (1) los mosquitos pueden sobrevivir a la exposición a dosis no letales; y (2) aunque la resistencia se debe principalmente a la selección letal, la exposición repetida a dosis subletales puede promover la evolución de la resistencia al permitir que algunos individuos resistentes sobrevivan y mantener los alelos asociados con una susceptibilidad reducida [54]. Debido a que utilizamos mosquitos hematófagos en lugar de mosquitos hematófagos estándar de la industria, no fue posible la comparación directa con datos publicados previamente. Sin embargo, una comparación de la dosis discriminante (DD) y la forma de la curva dosis-respuesta de la nitisidona con datos de otros compuestos [47] es alentadora. La dosis discriminante combina un tiempo de exposición fijo y la cantidad de insecticida aplicada al vial, con la cantidad de compuesto adsorbido dependiendo del tiempo de contacto real en la pata. Con base en estos resultados, la nitisidona es más potente que el tiametoxam, spinosad, mefenoxam y dinotefuran [47], lo que la convierte en un candidato ideal para nuevas formulaciones de insecticidas de interior que requieren mayor optimización. Considerando la pendiente de la curva dosis-respuesta (que se aproximó calculando las pendientes LC95 y LC50 en la Figura 3), la nitisidona tuvo la curva más pronunciada, lo que indica su alta eficacia. Esto es consistente con estudios previos de nitisidona en pruebas de alimentación sanguínea y tópicas en otro vector díptero, la mosca tsé-tsé (Glossina morsitans morsitans) [26]. Probamos brevemente la eficacia de la nitisidona (utilizando una prueba de placa de vidrio) exponiendo mosquitos Kissou (Figura S1A) o mosquitos de Nueva Orleans (Figura S1B) a nitisidona antes de alimentarlos. La nitisidona se mantuvo efectiva en las patas, simulando el escenario de mosquitos que aterrizan en una pared tratada con nitisidona antes de alimentarse, lo cual requiere mayor investigación. La eficacia de la nitisidona (y otros inhibidores de HPPD) en las patas puede mejorarse mediante la combinación con adyuvantes como el éster metílico de colza (RME), como se describe para otros insecticidas [44, 55]. Al probar los efectos del RME en *Gnaphalium affine* antes de alimentarlos (Figura S2), encontramos que a una concentración de 5 mg/m², la combinación con adyuvantes como el RME aumentó significativamente la mortalidad de los mosquitos.
La cinética de la muerte de mosquitos por nitisidona no formulada en varias cepas resistentes es de interés. La mortalidad más lenta de la cepa VK7 2014 puede deberse a la epidermis engrosada, el consumo reducido de sangre o la digestión acelerada de la sangre, factores que no investigamos. La nitisidona mostró baja toxicidad para la cepa resistente del mosquito Culex muheza, lo que sugiere la necesidad de estudios adicionales en concentraciones más altas (25 a 125 mg/m²). Además, similar a Culex, los mosquitos Aedes son menos sensibles a la nitisidona que los Anopheles, lo que puede indicar diferencias fisiológicas entre las dos especies en términos de consumo de sangre y tasa de digestión [27]. Estas diferencias resaltan la importancia de comprender las características específicas de las especies al evaluar los insecticidas activados por sangre. A pesar de su acción retardada y dependiente de la sangre, la nitisidona puede tener valor práctico porque puede actuar antes de que los mosquitos pongan huevos o reducir su fecundidad general. Debido a su mecanismo de acción único, que actúa sobre la vía de degradación de la tirosina mediante la inhibición de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD), la nitisidona es prometedora como parte de una estrategia integral de control de vectores. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de desarrollar resistencia a fármacos debido a mutaciones en el sitio diana o adaptaciones metabólicas, y actualmente se están realizando más investigaciones para explorar estos mecanismos.
Nuestros resultados demuestran que la nitisidona mata a los mosquitos hematófagos por contacto con las patas, un mecanismo no observado con la mesotriona, la sulfadiazina ni el tiametoxam. Este efecto letal no discrimina entre cepas de mosquitos sensibles o altamente resistentes a otras clases de insecticidas, como piretroides, organoclorados y posibles carbamatos. Además, la eficiencia de absorción epidérmica de la nitisidona no se limita a las especies de Anopheles; esto se confirma por su eficacia contra Culex pipiens pallens y Aedes aegypti. Nuestros datos respaldan la necesidad de realizar más investigaciones para optimizar la absorción de la nitisidona, por ejemplo, potenciando químicamente la absorción epidérmica o utilizando adyuvantes. Gracias a su mecanismo de acción único, la nitisidona aprovecha eficazmente el comportamiento hematófago de las hembras de mosquito. Esto la convierte en una candidata ideal para aerosoles insecticidas innovadores para interiores y mosquiteras con acción insecticida de larga duración, especialmente en zonas donde los métodos tradicionales de control de mosquitos se ven debilitados por la rápida propagación de la resistencia a los piretroides.
Hora de publicación: 23 de diciembre de 2025