PesticidaLa resistencia en los artrópodos portadores de enfermedades, de gran importancia para la agricultura, la veterinaria y la salud pública, representa una seria amenaza para los programas mundiales de control de vectores. Estudios previos han demostrado que los artrópodos vectores hematófagos sufren una alta mortalidad al ingerir sangre que contiene inhibidores de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD, la segunda enzima de la vía metabólica de la tirosina). Este estudio examinó la eficacia de los inhibidores de HPPD en herbicidas β-tricetónicos contra tres especies principales de mosquitos vectores, incluyendo aquellas que transmiten enfermedades tradicionales como la malaria, enfermedades infecciosas emergentes como el dengue y el virus Zika, y amenazas virales emergentes como el virus oropuche y el virus ursutu.Estas especies incluían mosquitos tanto sensibles como resistentes a los piretroides.
Solo la nitisidona (y no la mesotriona, la sulfadiazina ni el tiametoxam) mostró una actividad significativa de control de mosquitos cuando estos entraron en contacto con las superficies tratadas. No se observaron diferencias significativas en la susceptibilidad a la nitisidona entre los mosquitos Anopheles gambiae sensibles a los insecticidas y las cepas con múltiples mecanismos de resistencia. El compuesto demostró una eficacia constante contra las tres especies de mosquitos analizadas, lo que indica una actividad de amplio espectro contra los principales vectores de enfermedades.
Este estudio demuestra que la nitisidona posee un mecanismo de acción novedoso, distinto de las clasificaciones existentes del Comité de Acción contra la Resistencia a los Insecticidas (IRAC), que actúa sobre el proceso de digestión de la sangre. La eficacia de la nitisidona contra cepas resistentes y su potencial para integrarse con las medidas de control de vectores existentes, como los mosquiteros tratados y la fumigación con insecticidas en interiores, la convierten en una candidata ideal para ampliar las estrategias de prevención y control de la malaria, el dengue, la enfermedad por el virus Zika y otras enfermedades virales emergentes.
Curiosamente, los bioensayos estándar de la Organización Mundial de la Salud utilizan únicamente mosquitos alimentados con azúcar para probar concentraciones discriminantes de insecticidas que pueden no ser letales para los mosquitos hematófagos.[38] Esto resalta la importancia de considerar las posibles diferencias en las dosis efectivas entre mosquitos hematófagos y no hematófagos, lo que puede influir en la eficacia residual y el desarrollo de resistencia. Aunque las dosis discriminantes (DD) se determinan típicamente en función de los valores de LD99 para mosquitos hematófagos, las diferencias en la fisiología de los insectos pueden influir en su susceptibilidad y, por lo tanto, probar solo mosquitos hematófagos puede no reflejar completamente el rango de niveles de resistencia.
Este estudio se centró en la eficacia de tres especies de mosquitos —Anopheles gambiae, Aedes aegypti y Culex quinquefasciatus— en una prueba de succión de sangre, que simula el aterrizaje del mosquito en una pared y sirve como objetivo para el tratamiento en interiores con insecticidas de larga duración (IRS). Todas las mosquitas murieron al entrar en contacto con superficies recubiertas con nitisidona, pero no con otros inhibidores de β-tricetona de HPPD. Aprovechar la absorción de inhibidores de HPPD por las patas de los mosquitos representa una estrategia prometedora para superar la resistencia a los insecticidas y mejorar el control de vectores. Este estudio respalda la necesidad de seguir investigando y desarrollando la nitisidona para el tratamiento en interiores con insecticidas de larga duración como alternativa a los insecticidas en aerosol existentes.
Se compararon tres métodos para evaluar la eficacia de la nitisidona como insecticida externo. Se analizaron las diferencias entre las pruebas realizadas mediante aplicación tópica, aplicación en las patas de los insectos y aplicación en botella, así como el método de aplicación, el método de administración del insecticida y el tiempo de exposición.
Sin embargo, a pesar de la diferencia en las tasas de mortalidad entre New Orleans y Mukhza a la dosis más alta, todas las demás concentraciones fueron más efectivas en New Orleans (susceptible) que en Mukhza (resistente) después de 24 horas.
Para explorar estrategias innovadoras de control de vectores, un enfoque prometedor para descubrir nuevos compuestos insecticidas consiste en ampliar la investigación más allá de los objetivos tradicionales del sistema nervioso y los genes de desintoxicación para incluir los mecanismos de succión de sangre de los insectos. Estudios previos han demostrado que la nitisidona es tóxica tras la ingestión por insectos hematófagos o tras la absorción epidérmica después de la aplicación tópica (con un disolvente).
La integración de datos de múltiples métodos de detección puede mejorar la fiabilidad de las evaluaciones de la eficacia de los insecticidas. Sin embargo, cabe señalar que, de los tres métodos considerados, la aplicación tópica es la menos representativa de las condiciones reales de campo. La aplicación directa de insecticidas al tórax de los mosquitos mediante una solución acuosa no reproduce la exposición típica a Anopheles gambiae sl. [47], aunque puede proporcionar una indicación aproximada de la susceptibilidad de Anopheles a un compuesto en particular. Si bien tanto el método de la placa de vidrio como el de la botella miden la bioactividad a través del contacto con las patas, sus resultados no son directamente comparables. Las diferencias en el tiempo de exposición y la cobertura de la superficie pueden influir significativamente en la mortalidad observada con cada método de detección; por lo tanto, elegir un método de detección apropiado es fundamental para evaluar con precisión la eficacia de los insecticidas.
La fumigación con insecticidas de efecto residual (RIA) aprovecha el comportamiento de reposo de los mosquitos tras alimentarse, lo que provoca que ingieran insecticidas al entrar en contacto con las superficies tratadas. La degradación del insecticida, la cobertura insuficiente de la fumigación y la manipulación de las superficies tratadas (por ejemplo, lavar las paredes después del tratamiento) pueden reducir significativamente la eficacia de los RIA. Estos problemas dan lugar a dos dificultades: (1) los mosquitos pueden sobrevivir a la exposición a dosis no letales; y (2) aunque la resistencia se debe principalmente a la selección letal, la exposición repetida a dosis subletales puede promover la evolución de la resistencia al permitir que algunos individuos resistentes sobrevivan y mantener alelos asociados con una susceptibilidad reducida [54]. Debido a que utilizamos mosquitos hematófagos en lugar de los mosquitos azucareros estándar de la industria, no fue posible una comparación directa con datos publicados anteriormente. Sin embargo, una comparación de la dosis discriminante (DD) y la forma de la curva dosis-respuesta de la nitisidona con datos de otros compuestos [47] es alentadora. La dosis discriminante combina un tiempo de exposición fijo y la cantidad de insecticida aplicada al vial, con la cantidad de compuesto adsorbido dependiendo del tiempo de contacto real en la pata. Con base en estos resultados, la nitisidona es más potente que el tiametoxam, el spinosad, el mefenoxam y el dinotefurano [47], lo que la convierte en una candidata ideal para nuevas formulaciones de insecticidas para interiores que requieren mayor optimización. Considerando la pendiente de la curva dosis-respuesta (que se aproximó calculando las pendientes LC95 y LC50 en la Figura 3), la nitisidona tuvo la curva más pronunciada, lo que indica su alta eficacia. Esto es consistente con estudios previos de nitisidona en pruebas de alimentación sanguínea y tópicas en otro vector díptero, la mosca tsetsé (Glossina morsitans morsitans) [26]. Probamos brevemente la eficacia de la nitisidona (mediante una prueba en placa de vidrio) exponiendo mosquitos Kissou (Figura S1A) o mosquitos de Nueva Orleans (Figura S1B) a la nitisidona antes de alimentarse. La nitisidona se mantuvo eficaz en las patas, simulando el escenario de mosquitos que se posan en una pared tratada con nitisidona antes de alimentarse, lo que requiere una investigación más profunda. La eficacia de la nitisidona (y otros inhibidores de HPPD) en las patas puede mejorarse mediante la combinación con adyuvantes como el éster metílico de colza (RME), como se ha descrito para otros insecticidas [44, 55]. Al probar los efectos del RME en *Gnaphalium affine* antes de alimentarse (Figura S2), encontramos que a una concentración de 5 mg/m², la combinación con adyuvantes como el RME aumentó significativamente la mortalidad de los mosquitos.
La cinética de la eliminación de mosquitos por nitisidona sin formular en diversas cepas resistentes es de interés. La menor mortalidad de la cepa VK7 2014 puede deberse a una epidermis engrosada, un menor consumo de sangre o una digestión sanguínea acelerada, factores que no investigamos. La nitisidona mostró baja toxicidad para la cepa resistente del mosquito Culex muheza, lo que sugiere la necesidad de realizar más estudios a concentraciones más altas (25 a 125 mg/m²). Además, al igual que Culex, los mosquitos Aedes son menos sensibles a la nitisidona que Anopheles, lo que puede indicar diferencias fisiológicas entre las dos especies en términos de consumo de sangre y tasa de digestión [27]. Estas diferencias resaltan la importancia de comprender las características específicas de cada especie al evaluar insecticidas activados por la sangre. A pesar de su acción dependiente de la sangre y retardada, la nitisidona puede tener valor práctico porque puede actuar antes de que los mosquitos pongan huevos o reducir su fecundidad general. Debido a su singular mecanismo de acción, que se dirige a la vía de degradación de la tirosina mediante la inhibición de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD), la nitisidona se perfila como una opción prometedora para el control integral de vectores. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de que se desarrolle resistencia al fármaco debido a mutaciones en el sitio diana o adaptaciones metabólicas, y actualmente se están realizando investigaciones adicionales para explorar estos mecanismos.
Nuestros resultados demuestran que la nitisidona elimina los mosquitos hematófagos por contacto con las patas, un mecanismo que no se observa con la mesotriona, la sulfadiazina ni el tiametoxam. Este efecto letal no distingue entre cepas de mosquitos sensibles o altamente resistentes a otras clases de insecticidas, incluidos los piretroides, los organoclorados y los posibles carbamatos. Además, la eficacia de la absorción epidérmica de la nitisidona no se limita a las especies de Anopheles; esto se confirma por su eficacia contra Culex pipiens pallens y Aedes aegypti. Nuestros datos respaldan la necesidad de realizar más investigaciones para optimizar la absorción de la nitisidona, por ejemplo, mediante la mejora química de la absorción epidérmica o el uso de adyuvantes. Gracias a su singular mecanismo de acción, la nitisidona aprovecha eficazmente el comportamiento hematófago de las mosquitas. Esto la convierte en una candidata ideal para innovadores aerosoles insecticidas para interiores y mosquiteras con acción insecticida de larga duración, especialmente en zonas donde los métodos tradicionales de control de mosquitos se ven debilitados por la rápida propagación de la resistencia a los piretroides.
Fecha de publicación: 23 de diciembre de 2025
